几十年来，生物黏附材料因其在微创手术中替代缝合线和缝合钉的潜力而备受关注。然而，在狭窄的空间中输送生物胶粘剂和在富含液体的生理环境中实现强粘附性的复杂性对现有密封剂的外科应用造成了很大的限制。来自麻省理工的Sarah J. Wu教授研发了一种基于多层生物胶粘剂贴片的微创组织密封贴片，该贴片能够排斥体液，与湿性组织形成快速、压力触发的黏附，并能抵抗生物污垢和炎症。多功能贴片是由三个不同的功能层协同组合而成的:i)微纹理生物胶粘剂层，ii)动态驱血疏水流体层，iii)防污两性离子非胶粘剂层。该贴片能够在有血液存在的情况下与组织表面形成强大的粘附，并对细菌粘附、纤维蛋白原吸附和体内纤维囊形成表现出优越的抵抗能力。通过采用基于折叠的制造策略，该贴片可以很容易地与各种微创末端执行器集成，在体外猪模型中提供方便的组织密封，为不同临床场景下的微创组织密封提供了新的机会。

       研究人员引入了一种基于多层组织密封贴片的组织密封和修复新策略，它结合了三个核心功能来解决上述限制(图1):体液抵抗、对湿组织的按需黏附性和防污行为。为了实现这些特性，贴片集成了三个不同的功能层:i)微纹理生物胶粘剂层，ii)动态驱血疏水流体层，iii)防污两性离子非胶粘剂层。多层贴片的材料特性使其易于接受折叠的制造方法，这赋予了它高度的可定制性。组织密封补片的多层组成如图1a所示。贴片包括夹在注入的疏水流体层和防污非粘接层之间的生物粘接层。疏水流体层起到保护屏障的作用，防止粘接剂层在体液存在时通过排斥血液和其他不混溶的污染物而受到污染。生物粘附界面的微纹理化通过稳定毛细管力促进流体层的渗透。硅油由于其化学稳定性以及对生物粘附材料的良好润湿性而被用作疏水流体剂。只有在足够的压力下，纹理化的生物胶粘剂表面才能进行剪切驱动的去湿，从而触发生物胶粘剂层的去保护。可通过按压组织表面主动施加去湿压力阈值，以:1)排除油，2)允许当时暴露的生物粘合剂材料粘附在组织上(图1c)。对于生物黏附层，采用了PAA-NHS酯和壳聚糖组成的双网络材料(图1a)

FIG1.PAA-NHS酯和壳聚糖组成的双网络材料

       为了减轻生物污垢和术后炎症，在贴片的非粘附面上植入了两性离子间渗透的弹性体层(图1a)。两性离子聚合物具有优良的防污性能。其独特的抗污物吸附能力归因于阳离子和阴离子基团在网状中性聚合物链中的存在，这促进了紧密水合壳的形成，同时最小程度地破坏了自由水分子的氢键结构(图3a)。水合壳的干扰具有很高的能量消耗，阻碍了细菌和与炎症反应相关的生物分子的表面吸附。然而，两性离子水凝胶具有较差的力学性能，如低韧性和延展性，这不利于其在动态环境中的长期稳定性。为了实现坚韧和可伸缩特性,研究人员合成的zwitterionic-interpenetrated PU层相比于纯粹的两性离子PSBMA水凝胶表现出优越的机械性能(图3 c)。两性离子层与生物胶粘剂层结合，在界面处涂上一层薄薄的亲水PU溶液将两层结合。完全集成的多层贴片在干燥状态时，呈现灵活的聚合物薄膜状态(图1 e)，粘附湿组织后变成溶胀状态的高度可伸缩、柔软、和坚韧的水凝胶。

       为了评估疏水流体层的保护能力，将贴片样品在加入硅油和不加入硅油的情况下暴露于血液中，比较了它们的污垢行为(图2a)。当将贴片浸入猪血浴中，没有硅油层的贴片立即被血液润湿，失去了粘附能力，而有保护硅油层的贴片可以抵抗血液污染，并保持完整(图2a)。为了进一步研究表面微纹理对流体层稳定性的影响，在猪血浴中对具有扁平和微纹理表面的生物黏附多层贴片进行了大力震荡。虽然带有平坦生物黏附表面的多层贴片在摇晃后显示出大量的血液污染，但包含微纹理表面的贴片显示出对生物黏附层的强大保护，以防止剧烈的血流粘附(图2b)。

FIG2. 防污染特性及高度可伸缩,软,和坚韧的水凝胶

       为了表征两性离子层的防污性能，研究了贴片减轻体外细菌粘附、体外纤维蛋白原吸附和体内纤维囊形成的能力(图3d-j)。孵育24 h后，用荧光显微镜检查每个表面粘附的大肠杆菌的密度，并在ImageJ中测量(图3d)。与疏水和亲水非粘附层的贴片相比，两性离子层贴片的大肠杆菌粘附水平明显较低(图3e)。进一步通过评价两性离子层对猪全血中纤维蛋白原的吸附能力来评价两性离子层在血液中的防污性能。用Alexa Fluor 488标记纤维蛋白原。孵育60min后，固定样品，比较不同样品间纤维蛋白的覆盖面积。与细菌粘附的结果相似，两性离子层贴片的纤维蛋白沉积水平明显低于疏水和亲水面贴片(图3f,g)。

FIG3.贴片的抗菌抗纤维蛋白原以及抗纤维囊形成特性

       多层贴片可以采取多样化的形式因素因其薄，纸一样的形式和材料特性使其在室温下，贴片上干燥的生物胶层处于玻璃状状态。(图4a)。生物黏附材料在与湿组织接触时发生水化，降低了玻璃化转变温度，使材料转变为橡胶态。这一转变释放了折叠铰链的塑性变形，并使贴片与组织基质一致。这些特性使贴片具有多种几何形状，以适应各种末端执行器，如气囊导管和内窥镜吻合器，并与弯曲和不规则的组织表面形成流体密封。

FIG4.贴片的可折叠性及可塑性

       多层贴片的一种微创应用是通过球囊对管状器官和结构(如气管、食管和血管)进行腔内密封导管。对于基于气囊导管的输送和应用，贴片折叠成包围未充气气囊的套筒，疏水流体层向外(图4b)。随着气球的膨胀，膨胀到中空的器官或血管壁(图4c)。随着球囊充气压力的增加，球囊施加的径向压力将贴片压向组织壁，触发生物黏附层的脱保护和粘附(图5a)。所提出的概念很容易适用于各种手术部位，例如在体外实验中，不同大小的球囊导管被用于密封猪气管、食道和主动脉的缺陷。

FIG5.不同大小的球囊导管被用于密封猪气管、食道和主动脉的缺陷

       研究人员介绍了一种多功能组织密封贴片，它能够在富含体液的环境中实现快速和牢固的组织粘连，并减轻一系列围手术期和术后并发症，如感染、血栓形成和纤维化包埋。并且证明基于折叠的制造技术可以将贴片与各种手术末端执行器整合，部署在各种微创手术中。考虑到多层贴片的多功能性和独特的生物粘附能力，它有可能克服目前外科手术中的转化障碍，并促进更广泛地采用损伤更小、创伤更小的外科技术。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33522062/

文章来源：唐子牛  Y L的卡布奇诺