CCR8——肿瘤免疫领域的一颗新星

2021-07-21 15:06:15

今年5月份，BMS就CCR8靶向性单克隆抗体BMS-986340启动了一项新的1/2期临床，评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。这是全球第一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。

而就在去年的9月1日，吉利德宣布从Jounce Therapeutics公司获得CCR8靶向性抗体JTX-1811的合作开发权。目前，该项目已经获得了FDA的临床试验许可。

一时间，CCR8这个曾长时间几乎无人问津的靶点走到了抗肿瘤新药研发的前沿。

CCR8是趋化因子受体亚家族的成员，属于GPCR类蛋白。过往的研究显示，该蛋白主要在单核细胞、Th2细胞和Treg细胞上有表达。诸多基础研究也证明了CCR8在单核细胞来源的树突状细胞的淋巴结迁移、Th2细胞介导的二型炎症等生物学过程中的必要性。

而CCR8真正开始为工业界所重视，则在于它在Treg上的特异性表达。2016年《Immunity》上的一篇文章中，研究人员详细比对了乳腺癌患者的肿瘤组织、正常组织以及外周血中的Treg的RNA-seq数据，发现肿瘤部位的Treg有CCR8高表达的现象。而后，在多种癌症类型的患者中，研究者们都发现了肿瘤部位的Treg上的CCR8特异性高表达，而CCR4、CTLA4和CD25这些经典的Treg相关靶点的表达并没有显现出明显的差异。这些数据暗示，CCR8是肿瘤部位的Treg细胞的非常好的生物标志物，是极具潜力的肿瘤免疫靶点。开发CCR8靶向性的单克隆抗体药物则有望特异性地抑制肿瘤部位的Treg的功能，有助于癌症治疗。

另外，人们发现了一个有意思的现象，即：CCR8的存在与否并不影响Treg的迁移能力以及在肿瘤微环境中的功能。例如，2020年《Immunology》杂志上的一篇文献里的研究就显示，系统性地敲除CCR8并没有影响Treg细胞在小鼠肿瘤和脾脏中的数量及比例，也没有影响MC38移植瘤的生长状况。

这一发现给了我们一个极为重要的提示：CCR8对于肿瘤微环境中的Treg而言更多的只是一个纯粹的生物标志物，而不是影响其功能的重要因素。2021年《Cancer Research》上发表的一项研究进一步证明了这一点：当CCR8靶向性抗体的Fc区域为强ADCC特点时，MC38移植瘤的生长能够被有效抑制；而当使用Fab区域相同、Fc区域为弱ADCC特点的抗体时，肿瘤的抑制则不明显。

因此，可以想到，若要针对CCR8开发治疗性抗体用于癌症治疗，抗体的作用机理不应该是单纯的功能阻断，而是Fc区域介导的细胞杀伤功能以及一些其他可行的机制。

截止目前，笔者能够查到信息的CCR8靶向性抗体项目有6个，其中只有BMS和吉利德两家的项目已经进入临床或即将开展临床研究。公开信息显示，这两个分子都是去岩藻糖基化以增强ADCC，与上述的机理相符。

相信在未来，如果BMS-986340 、JTX-1811等项目有不错的初步临床数据，还会有更多的企业在这个靶点上有所布局。不过，行业的趋势，真正意义上的工业界的“创新”，告诉我们，要做差异化的开发。普米斯生物于2018年公开的专利信息显示，该公司除了开发CCR8靶向性单克隆抗体之外，还开发了CTLA-4/CCR8双靶点的双特异性抗体。这便是一个创新的尝试。

来源：生物制药小编

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